Marian Novotný
Cover Image

Lidský genom byl poprvé posán již v roce 2000, ale nové technologie sekvenování nám umožňují stále detailnější pohled na jeho stavbu a především variabilitu. V letošním roce byla publikována analýza více než 60 000 exomů – protein-kódujících úseků DNA z lidí velmi pestrého původu – od bílých Američanů, přes Afričany až po Japonce (Lek et al., 2016). Analýza je výsledkem práce the Exome Aggregation Consortium (ExAC). ExAC studoval řádově více exomů než dřívějsí rozsáhlé studie (např. The 1000 Genomes Project Consortium, 2015), a proto mohl odhalit mnoho detailů především o variabilitě, které dřívější studie nebyly schopné zachytit.

V přibližně 60000 exomech bylo pozorováno více než 7 miliónů variant (mutací či inzercí nebo delecí několika nukleotidů), což odpovídá jedné variantě na každých osm nukleotidů v DNA kódující proteiny. Většina těchto variant je velmi vzácná – 99% z nich se vyskytuje u méně než 1% studovaných jedinců a 54% se vyskytovalo jen jednou. Více než 70 % těchto variant nebylo popsáno v žádné z dřívějších studií. Ne všechny mutace jsou však stejně pravěpodobné – nejčastěji dochází k pyrimidinovým tranzicím (cytosin versus thymin), méně časté jsou purinové tranzice a nejméně časté jsou transverze z purinu na pyrimidin či naopak. Studie také významně přispěla k poznání, které mutace kterých genů mohou vézt k dědičným chorobám. Srovnání s databázemi genetických variant, které vedou k dědičným onemocněním ukázala, že průměrný ůčastník studie si nese 54 variant genů, které by měli vézt k dědičným onemocněním – studie však zároveň ukázala, že řada z těchto variant má neobvykle vysokou frekvenci výskytu (více než 1%). Autoři studie se proto rozhodli podívat podrobně na 192 variant, které měli frekvenci výskytu vyšší než 1%. Pouze u osmi variant ze 192 se povedlo prokázat vztah mezi variantou genu a nemocí. Jakkoliv je obtížné prokázat nepřítomnost čehokoliv, tak na základě této práce bylo 123 variant genů dříve považovaných na vedoucí k nemoci překlasifikováno na benigní. Příkladem může být mutace v CIRH1A, která měla vézt k selhání jater už v dětském věku - tato mutace se vyskytovala v heterozygotní formě u 222 jedinců ve studovaném vzorku a v homozygotní formě u 4 jedinců ve studovaném vzorku – žádný z nich však netrpěl žádnou nemocí jater. Práce tedy ukazuje jak obtížné je u vzácných variant genu vytvářet příčinné spojení mezi variantou a nemocí.

Neméně zajímavým a užitečným bylo i zjištění, že každý z nás může nést několik variant genu, které efektivně znemožňují vzniku funkčních proteinových produktů a číní nás tak „knock-outy“ pro tyto geny. Průměrně měl každý účastník analýzy 35 homozygotních variant genu, které vnášeli do genu předčasný stop kodon, rušili sestřihové místo či jinak narušovali vznik proteinového produktu. Tyto mutace byly zaznamenány celkem v 1775 genech, což je skoro 9% z přibližně 20 000 genů, které lze najít v lidském genomu. Každý z nás je tak definován nejenom tím co máme, ale i tím co postrádáme – lidský genom tedy prakticky nikdo z nás nevyužívá v jeho úplnosti, ale jen jeho specifickou část. Tento objev může vnést nové světlo např. do dobře popsaných případů, kdy pacienti různě reagují na předepsané léky – a ve výsledku i lépe předvídat, které léky mohou být pro konkrétního pacienta prospěšné. Na druhou stranu, ExAX identifioval 3230 genů, u kterých je frekvence mutací, které by vedly k nefunkčnímu proteinu výrazně nižší než lze z dostupných dat očekávat – 72% z nich však dosud není spojeno z žádnou lidskou nemocí – jedno z vysvětlení může být, že mutace v těchto genech vedou k úmrtí plodu, ale mohou mezi nimi být i geny, jejichž mutace vedou k nemocem, jejichž genetická podstata není zatím známa.

ExAC publikoval v minulých měsících několik dalších studií, které významných způsobem posunuli naši znalost o variabilitě lidského genomu a mohou mít přímý dopad na léčení některých onemocněni. ExAC je nyní největší sbírkou exomových dat na světe – není to však pouhé odkladiště dat, ale místem, které umožnujě a podporuje analzu uložených dat přes ExAC browser (http://exac.broadinstitute.org). ExAC vznikl díky ochotě několika vělkých konzorcií orientovaných na nemoci spolupracovat a sdílet data a prokázal, že takové sdílení dat a jejich následná analýza může přinét mnoho nových významných výsledků a že má smysl usilovat v tomto úsilí pokračovat a pokusit se vytěžit data, která máme k dispozici.

Video níže přibližuje, co ExAC je:

Zdroje: